3,4-ДИГИДРОКСИ-5-НИТРОБЕНЗАЛЬДЕГИД — МОЩНЫЙ ИНГИБИТОР КСАНТИНКСИДАЗЫ: ПЕРСПЕКТИВНОЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРУРИКЕМИИ И ПОДАГРЫ

Abstract

Гиперурикемия — повышение уровня мочевой кислоты в крови — представляет собой клиническую проблему, вызывающую подагру, и рассматривается как основной фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Фермент ксантиноксидаза (КО) продуцирует мочевую кислоту в процессе обмена пуринов, поэтому открытие новых ингибиторов КО является важной стратегией для разработки эффективной терапии гиперурикемии и подагры. Исследования показали, что 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегид (ДГНБ), производное природного соединения протокатехинового альдегида, сильно ингибирует активность КО; его значение IC₅₀ составило 3 мкМ. ДГНБ подавлял активность КО в течение определённого времени, что аналогично ингибитору КО, применяемому в клинической практике — аллопуринолу. ДГНБ проявлял мощное смешанное ингибирующее действие на КО и при низкой концентрации оказывал аддитивный эффект в сочетании с аллопуринолом. Исследования структуры и активности ДГНБ показали, что альдегидная группа, катехольная группа и наличие нитро-группы в положении 5 играют важную роль в ингибировании КО. ДГНБ взаимодействует с молибденовым центром фермента КО и медленно превращается в карбоновую кислоту со скоростью превращения 10⁻¹⁰ моль/л/с. Кроме того, ДГНБ напрямую нейтрализует свободные радикалы DPPH и реактивные формы кислорода (РОФ), включая ONOO⁻ и HOCl. ДГНБ эффективно снижал уровень мочевой кислоты в сыворотке у мышей с гиперурикемией, вызванной аллантоинмидом. Кроме того, у мышей, получавших высокую дозу (500 мг/кг) ДГНБ, не наблюдалось никаких побочных эффектов, в то время как 42 % мышей, получавших аллопуринол, погибли и у их потомства была зафиксирована алопеция. Таким образом, ДГНБ может быть перспективным кандидатом в качестве нового поколения ингибиторов КО с высокой активностью, низкой токсичностью, антиоксидантными свойствами и химической структурой, отличной от аллопуринола.